诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
青少年脊柱侧弯之忧浮出水面******
对于不少家长来说，显而易见的近视、肥胖问题受关注较多，而对另一个隐匿性较强的身体危害却关注不多，那就是青少年脊柱侧弯问题。
自2019年以来，山东体育学院坚持开展青少年脊柱侧弯筛查与科普志愿服务项目，每年筛查大约1万名青少年学生。期间发现，对脊柱侧弯不了解、甚至刻意回避这一问题的家长不在少数。
山东体育学院体育科学研究院执行院长、山东省青少年脊柱健康促进中心主任田雪文近日向中青报·中青网记者介绍，大约3%至5%的青少年存在脊柱侧弯问题，但很多家长直到孩子的脊柱侧弯已经到了较为严重的程度才会有所察觉。严重的脊柱侧弯将给孩子的身体健康造成极大危害，这既体现在生理上，即压迫、挤占心脏、胃肠等脏器的发育空间，影响这些脏器的功能。同时，也体现在心理上，身姿不正的孩子往往会有自卑感。
孩子的不良坐姿习惯以及在参与一些可能会造成脊柱侧弯的运动时缺乏预防措施，都会给孩子带来脊柱侧弯问题。田雪文特别提到，近年来，很多家长热衷于让孩子，特别是女孩，学习舞蹈，但因可能存在的训练不科学和预防措施不足的问题，不规范的舞蹈训练导致孩子出现脊柱侧弯的案例也越来越多。此外，一些单侧运动也可能给孩子带来脊柱侧弯的问题。记者之前在采访北京青少年冰球运动时就了解到，由于身体长期单侧发力，青少年冰球选手较容易发生脊柱侧弯。这一现象在青少年长期参加其他单侧运动(如皮划艇、击剑、网球等)时也较为普遍。
早在2019年之前，通过设立于山东体育学院的山东学生体质监测中心每年进行的大量学生体质测试工作，田雪文发现，青少年脊柱侧弯问题日益突出。因此，山东体育学院发起了青少年脊柱侧弯筛查与科普志愿服务项目。一方面与学校合作，面向广大青少年开展脊柱侧弯的早筛查、早发现，另一方面，通过向学生、家长、学校科普脊柱侧弯相关知识，提醒学生、家长关注和预防脊柱侧弯。
田雪文回忆，早期进行学生脊柱侧弯的筛查工作时，甚至遇到一些家长对此有误解。由于脊柱侧弯的检查需要学生脱去上衣，一些家长对此非常抵触，这主要还是因为家长们对脊柱侧弯及预防缺乏了解。
田雪文表示，根据筛查情况看，脊柱侧弯多发于10至15岁的青少年，这也是孩子身体发育的一个高峰期。脊柱侧弯早发现，可以通过脊柱保健操等运动手段进行干预，使孩子的脊柱侧弯控制在较轻范围内，使其尽可能不对身体健康产生危害。而一旦错过早发现早干预的阶段，脊柱侧弯会随着孩子的身体发育不断加重，当脊柱侧弯已经到了较为严重的程度，就只能进行手术治疗，这无疑将大大增加孩子的痛苦。
对于进行舞蹈训练和长期参与单侧运动的青少年来说，家长更有必要关注孩子的脊柱侧弯问题和加强预防措施。北京一名冰球教练建议，孩子在参与单侧运动之余，应积极参与一些均衡性运动，如游泳、跑步、体操训练、骑自行车等，以促进身体各部位的全面锻炼、平衡发展。
在开展青少年脊柱侧弯筛查与科普志愿服务项目的3年多时间里，田雪文与团队的30多名师生欣慰地发现，随着家长们对脊柱侧弯的了解程度越来越深，他们也会对脊柱侧弯的早筛查、早干预工作越来越关注和支持。从整个社会来说，对青少年脊柱侧弯的问题也越来越重视。2022年，山东省教育厅在山东体育学院正式设立了山东省青少年脊柱健康促进中心。青少年脊柱侧弯筛查与科普志愿服务项目，也入选了国家体育总局群体司组织开展的2022年全民健身志愿服务项目库。
青少年脊柱侧弯的发病初期隐匿性较强，却是干预、治疗的黄金期。但目前，国内大多数家长对脊柱侧弯仍缺乏认知和判断，大规模的青少年脊柱侧弯筛查就显得十分重要。田雪文介绍，从山东来说，今年预计对青少年(中小学生)进行脊柱侧弯的筛查人数将从之前的每年1万人增加到5至10万人。并通过制作《青少年脊柱健康保健操》《体态瑜伽还你挺拔身姿》《趣味健身操》《青少年体适能》《极简十式太极拳》《八段锦》等视频，向广大家长和学生传播脊柱健康的科普知识和训练方法。
中青报·中青网记者 慈鑫 来源：中国青年报
